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巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)與細(xì)胞形狀的變化有關(guān)

更新時(shí)間:2023-09-16   點(diǎn)擊次數(shù):2507次

巨噬細(xì)胞在先天免疫中起著至關(guān)重要的作用,并參與多種免疫功能,包括宿主防御和傷口愈合。此外,這些細(xì)胞參與許多慢性炎癥性疾病的進(jìn)展。為了發(fā)揮其功能上不同的作用,巨噬細(xì)胞能夠向一系列表型兩極分化,其中包括經(jīng)典(促炎,M1)和替代(抗炎,促愈合,M2)激活狀態(tài),以及這些廣泛分類的調(diào)節(jié)表型和亞型。在存在炎癥刺激和危險(xiǎn)信號的情況下,巨噬細(xì)胞向M1狀態(tài)極化并釋放反應(yīng)性物質(zhì)和炎性細(xì)胞因子以對抗病原體。相反,傷口愈合環(huán)境促進(jìn)向M2表型的極化,并導(dǎo)致促進(jìn)組織修復(fù)的細(xì)胞過程。

活化的巨噬細(xì)胞來源于循環(huán)單核細(xì)胞或常駐組織巨噬細(xì)胞,并通過細(xì)胞外空間遷移以響應(yīng)趨化劑到達(dá)靶傷口或感染部位。雖然人們認(rèn)為細(xì)胞因子和趨化因子是巨噬細(xì)胞行為的主要調(diào)節(jié)因子,但最近的一些研究表明,細(xì)胞外環(huán)境中的組織結(jié)構(gòu)和物理線索也有助于其功能。在組織愈合的背景下,臨時(shí)ECM的沉積和膠原蛋白重塑確實(shí)可能影響巨噬細(xì)胞極化。為了支持這一點(diǎn),體內(nèi)不同的巨噬細(xì)胞亞群已被證明存在于特定的組織結(jié)構(gòu)中。例如,在動(dòng)脈粥樣硬化期間,盡管存在M1和M2表型,但M2細(xì)胞在富含膠原蛋白的纖維帽和斑塊周圍的外膜中占主導(dǎo)地位,并表現(xiàn)出細(xì)長的形態(tài)。此外,最近使用活體成像顯示,巨噬細(xì)胞沿著腫瘤內(nèi)的膠原纖維排列和遷移。

細(xì)胞形狀變化與細(xì)胞的不同功能狀態(tài)有關(guān),包括增殖和凋亡,干細(xì)胞分化和肌肉細(xì)胞收縮力。人們認(rèn)為,ECM、細(xì)胞表面粘附蛋白和細(xì)胞骨架之間的相互作用,以及隨后細(xì)胞內(nèi)收縮力的變化,在介導(dǎo)形狀誘導(dǎo)效應(yīng)方面很重要。盡管已知這些分子結(jié)構(gòu)是許多細(xì)胞類型中機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì),但它們在檢測巨噬細(xì)胞微環(huán)境中的物理信號和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)中的作用尚不清楚。

巨噬細(xì)胞的表型極化受局部組織微環(huán)境中的一系列環(huán)境信號調(diào)節(jié)。雖然人們對可溶性因子如何影響巨噬細(xì)胞極化體外研究甚多,但對細(xì)胞外環(huán)境中存在的物理信號如何調(diào)節(jié)促炎(M1)與促愈合(M2)激活知之甚少。具體來說,細(xì)胞形狀的作用尚未被探索,盡管已經(jīng)觀察到巨噬細(xì)胞在體內(nèi)有不同的幾何形狀。同行觀察到,體外向不同表型極化的巨噬細(xì)胞在細(xì)胞形狀上表現(xiàn)出顯著的變化:與M1細(xì)胞相比,M2細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)長的形狀。使用micropatterning approach直接控制巨噬細(xì)胞形狀,我們發(fā)現(xiàn):沒有外源性細(xì)胞因子的情況下,拉伸會導(dǎo)致M2表型標(biāo)記的表達(dá)并減少炎性細(xì)胞因子的分泌。此外,伸長增強(qiáng)了M2誘導(dǎo)細(xì)胞因子IL-4和IL-13的作用,并保護(hù)細(xì)胞免受M1誘導(dǎo)刺激LPS和IFN-γ的刺激。此外,當(dāng)肌動(dòng)蛋白和肌動(dòng)蛋白/肌球蛋白收縮力被藥物抑制時(shí),形狀而非細(xì)胞因子誘導(dǎo)的極化被消除,這表明細(xì)胞骨架在通過細(xì)胞幾何形狀控制巨噬細(xì)胞極化中發(fā)揮作用。我們的研究表明,與ECM結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的細(xì)胞形狀改變可能為調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型極化提供整體信號。


巨噬細(xì)胞向M2表型的極化時(shí)細(xì)胞形狀變長


(A)未經(jīng)處理的BMDM的相差圖像(左)或用LPS / IFN-γ(中心)或IL-4 / IL-13(右)處理。比例尺:50 μm。(B)長率或長軸長度除以短軸長度的量化,用于對照,LPS / IFN-γ處理和IL-4 / IL-13處理的細(xì)胞。(C)定量對照,LPS / IFN-γ處理的細(xì)胞和IL-4 / IL-13處理的細(xì)胞。(D)免疫染色的iNOS(綠色)和精氨酸酶-1(紅色)以及對照,LPS / IFN-γ處理的細(xì)胞和IL-4 / IL-13處理的細(xì)胞的細(xì)胞的熒光圖像。比例尺:50 μm。(E)對照組iNOS,精氨酸酶-1和α-微管蛋白,LPS / IFN-γ處理和IL-4 / IL-13處理的細(xì)胞的代表性蛋白質(zhì)印跡。(F) 精氨酸酶-1 和 α-微管蛋白的代表性蛋白質(zhì)印跡響應(yīng)不同劑量的 IL-4/IL-13 和三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值定量。(G)用不同IL-4 / IL-13劑量處理的巨噬細(xì)胞的細(xì)胞伸長率的定量。

骨髓來源的巨噬細(xì)胞(BMDMs)培養(yǎng),用細(xì)胞因子刺激以誘導(dǎo)M1或M2極化顯示出顯著不同的細(xì)胞形態(tài),正如他人報(bào)道的那樣。添加刺激M1極化的LPS和IFN-γ,導(dǎo)致細(xì)胞在刺激后24小時(shí)內(nèi)扁平成圓形,煎餅狀形狀。相反,刺激M2極化的IL-4和IL-13的添加導(dǎo)致細(xì)胞伸長(圖1A)。細(xì)胞伸長程度的量化,我們將其定義為最長軸的長度除以穿過細(xì)胞核的短軸長度,表明與M1細(xì)胞或未刺激的M0細(xì)胞相比,M2細(xì)胞表現(xiàn)出顯著更高的伸長率(圖1C)。然而,在所有三個(gè)巨噬細(xì)胞群中,擴(kuò)散細(xì)胞面積保持不變(圖1B)。為了確認(rèn)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài),我們進(jìn)行了免疫熒光染色和蛋白質(zhì)印跡,以評估誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸酶-1的表達(dá),它們分別是促炎和促愈合表型的既定標(biāo)志物。我們發(fā)現(xiàn),用LPS / IFN-γ刺激的巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的iNOS,但不能表達(dá)精氨酸酶-1,而用IL-4 / IL-13刺激的細(xì)胞表達(dá)高水平的精氨酸酶-1,但不能表達(dá)iNOS(圖1D和E)。精氨酸酶-1的表達(dá)取決于IL-4/IL-13的劑量,細(xì)胞伸長的程度與精氨酸酶-1表達(dá)水平相關(guān)(圖1F和G)。總之,這些數(shù)據(jù)表明細(xì)胞形狀與巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)相關(guān),并且M2極化與細(xì)胞伸長程度的增加相關(guān)。



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